SECUENCIACIÓN DE POMPE Y MPSI Y CLASIFICACIÓN DE VARIANTES

La División de Servicios Consolidados de Laboratorio (DCLS, por sus siglas en inglés) ha desarrollado un extenso proceso de revisión para evaluar la importancia clínica de una variante. Este proceso comienza con la recopilación de toda la información disponible sobre una variante. La información es revisada e interpretada por un equipo de interpretación de variantes en DCLS utilizando criterios y reglas derivados de las recomendaciones publicadas por el Colegio Americano de Genética Médica y Genómica (ACMG) [1].

Las directrices del ACMG definen 28 criterios y las reglas para combinar esos criterios a fin de cumplir con una de estas cinco clasificaciones de importancia clínica:

Estos criterios tienen en cuenta ciertas características de una variante que sugieren su efecto dentro del cuerpo humano y su papel en la enfermedad, así como el consenso general de la comunidad científica. La DCLS utiliza los criterios más definitivos aplicables al trastorno de interés.

¿Puede cambiar la clasificación de una variante?

Cada día se descubre nueva información sobre las variantes causantes de enfermedades y, como resultado, el proceso de interpretación y clasificación de las variantes es una tarea continua. DCLS utiliza métodos que realizan búsquedas semanales de esta nueva información y, una vez identificada, determina su importancia clínica. DCLS monitoreará e informará cualquier cambio de clasificación clínicamente significativo mediante la emisión de un informe enmendado. Cuando se dispone de nueva información clínicamente significativa, pueden producirse tres tipos de modificaciones en la clasificación de variantes:

  • Una enmienda benigna es cualquier cambio en la clasificación de una variante que mantiene o fortalece una interpretación hacia la significación benigna. Estos son los tipos más comunes de cambios que resultan del seguimiento a largo plazo de la clasificación de variantes.
  • Una enmienda patógena es cualquier cambio en la clasificación de una variante que mantiene o fortalece una interpretación hacia la importancia patógena.
  • Una inversión de la clasificación es cualquier cambio en la clasificación de una variante que se opone a la clasificación informada anteriormente. Las inversiones de clasificaciones son raras debido al nivel y la calidad de la evidencia requerida para cumplir con clasificaciones más seguras.
¿Qué tan precisa es la clasificación de una variante?

La clasificación informada de una variante refleja el consenso de toda la información disponible actualmente para el Programa de Detección de Recién Nacidos en el momento de la detección de la variante. El proceso de determinar una clasificación a través de la evaluación de esa información requiere que haya múltiples líneas de evidencia en acuerdo. A medida que aumentan las líneas de evidencia, también lo hace nuestra confianza en la importancia clínica de una variante, cambiando la clasificación de desconocida a probable hasta que los científicos puedan llegar a una clasificación definitiva de benigna o patógena. Cuando se siguen correctamente, las pautas profesionales informan una probabilidad del 90% asociada con clasificaciones "probables" [1,2].

Referencias:

  1. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Normas y directrices para la interpretación de variantes de secuencia: recomendación consensuada conjunta del Colegio Americano de Genética Médica y Genómica y la Asociación de Patología Molecular. Genet Med. 2015;17(5):405‐424. doi:10.1038/gim.2015.30
  2. Harrison, S. M., & Rehm, H. L. (2019). ¿Es realmente "probablemente patógeno" 90% probable? Datos de reclasificación en ClinVar. Medicina genómica, 11(1), 72. doi:10.1186/s13073-019-0688-9
Mi bebé recibió secuenciación pero no se encontraron variantes/mutaciones. ¿Qué significa esto?

El proceso de secuenciación de los trastornos de almacenamiento lisosomal identifica variantes raras dentro del gen causante de interés para un trastorno sometido. DCLS define una variante rara como aquellas que están presentes en menos del 5% de la población. Cuando se informa un resultado de "No se encontraron variantes", esto significa que no se identificaron variantes raras, ya sea patógenas o benignas, dentro del gen causante asociado. Dentro de los límites de la pantalla, podemos decir que no se encontraron indicadores conocidos del trastorno detectado.

El objetivo de un cribado neonatal es identificar a los lactantes con resultados que sugieran un mayor riesgo de enfermedad. La adición de la secuenciación de segundo nivel aumenta la especificidad del cribado al observar más de cerca un subconjunto de lactantes de mayor riesgo para filtrar a aquellos sin características genéticas conocidas de un trastorno.

¿Qué significa una clasificación de significado incierto?
Una clasificación de significado incierto se aplica a una variante en la que actualmente hay información insuficiente o contradictoria sobre el papel de la variante en la enfermedad. A medida que se descubre más información sobre esa variante, generalmente como resultado de la investigación y los resultados de los pacientes, los laboratorios pueden proporcionar una clasificación más informativa. Esta variante puede o no determinarse como de importancia clínica en una fecha posterior, por lo que todos los bebés detectados por el Programa de Cribado Neonatal con una variante de significado incierto se remiten a especialistas en genética para su evaluación.
¿Qué es un informe enmendado?

El laboratorio de selección emite un informe modificado cuando se ha producido un cambio en los resultados de las pruebas de laboratorio. En el caso concreto de los resultados del análisis de variantes, los informes modificados informan de un cambio en la clasificación de una variante debido a la actualización de los datos científicos.
La comunidad de enfermedades hereditarias está descubriendo continuamente nueva información sobre las variantes causantes de enfermedades. Como resultado, la interpretación y clasificación de variantes es un proceso en evolución. Cuando DCLS clasifica una variante, se clasifica en función del consenso de toda la información científica y médica disponible actualmente para DCLS en ese momento. A medida que se descubre y evalúa nueva información, puede dar lugar a cambios en la clasificación que pueden tener importancia clínica. En la siguiente tabla se destacan los tres tipos de enmiendas y los posibles cambios de clasificación:

El Programa de Pruebas de Detección de Recién Nacidos de Virginia se compromete a garantizar las clasificaciones de variantes más precisas para los trastornos neonatales examinados por DCLS. Como tal, emitiremos informes modificados tanto al remitente original como al proveedor de atención registrado para cualquier cambio en la clasificación de una variante.

Una enmienda puede cambiar la interpretación general de los resultados anteriores. El proveedor de atención médica debe evaluarla de forma acumulativa con todos los datos de variantes informados para el paciente.